medchemexpress-脂质纳米颗粒

脂质纳米颗粒作为 C0VID-19 mRNA 疫苗的重要组成部分，在有效保护 mRNA 和将 mRNA 转运到细胞的过程中发挥关键作用。裸的 DNA 或 RNA 在体液中容易被核酸酶迅速降解，难以在靶组织中积累。且免疫系统也能够识别并降解外源性的核酸引发免疫反应。

基于 DNA 或 RNA 的基因疗法遇到的最大问题便是药物递送。为了实现安全有效的核酸递送，科学家们开发了脂质纳米颗粒（Lipid nanoparticle, LNP）以保护核酸不被降解，最大限度地向靶细胞递送，并减少核酸对脱靶细胞的暴露。

1. 脂质体：最早出现的脂质纳米粒

“脂质体"一词出现于上世纪六十年代，当时发现封闭的脂质双层囊泡能在水中自发形成。脂质体是一种纳米载体，由一个或几个脂质双层组成，大小在 20 nM 到 1000 nM 之间，亲水性药物可以封闭在脂质体的水性内部区域，而疏水性药物可以包裹在脂双层的烃链区域中[1]。因此，脂质体被广泛研究用于药物输送。脂质体能够稳定用于治疗的化合物并克服细胞和组织吸收的障碍[2][3]，改善化合物对疾病部位的靶向性，从而减少在非靶器官中的积累[4]。根据给药途径和疾病部位，结合不同递送平台的脂质体可以进一步改善封装化合物的递送。

图 1. 不同类型脂质体药物递送系统的示意图[4]。 (A) 传统脂质体；(B) 聚乙二醇化脂质体；(C) 配体靶向脂质体；(D) 治疗诊断脂质体。

2. 脂质纳米颗粒的组成

脂质纳米颗粒是由一个 (单层) 或多个 (多层) 磷脂双层组成的球形囊泡，通常由四种成分组成：阳离子脂质 、辅助脂质、胆固醇 和聚乙二醇化脂质。

图 2. 含有 mRNA 的脂质纳米颗粒的示意图[1]。

3. 脂质纳米颗粒的应用

已知超过 40% 治疗癌症的小分子药物在水中溶解度低，而脂质体作为药物递送系统能够封装这些药物并提高其水溶性，降低了药物对正常组织的毒性，延长了药物的停留时间。许多脂质纳米颗粒药物制剂已经被广泛应用于许多临床试验，作为抗癌、抗炎、抗生素、抗真菌、麻醉剂和其他药物和基因疗法的递送系统，尤其是在递送核酸药物领域。
例如，最早获批的脂质体药物 Doxil，一种抗肿瘤药物阿霉素的脂质纳米粒制剂，使用纳米颗粒延长在人血浆中的循环时间，同时降低阿霉素的心脏毒性。
其次，核酸药物，一种在脂质纳米颗粒负载的 siRNA 药物，可减少肝脏中转甲状腺素蛋白的形成，最近获得 FDA 批准用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性。它是最早获批脂质纳米颗粒制剂核酸药物，被视作核酸疗法发展的重要里程碑。
此外，脂质纳米颗粒最新的成功应用是 Pfizer/BioNTech 和 Moderna 获批上市的两种 C0VID-19 mRNA 疫苗的递送载体。两种 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒的组成非常相似。

不过，未经修饰的脂质纳米颗粒同样具有局限性。脂质纳米颗粒会在肝脏积聚，缺乏肝脏以外器官靶向选择性。
一篇题为"Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis" 的文章中，研究团队通过文库筛选发现 N 系列脂质（尾部含有酰胺键）制备的纳米颗粒能够选择性地将 Cre mRNA 递送到小鼠肺中，而且只要调整 N 系列脂质的头部结构就可以实现靶向不同的肺细胞类型（图 4）。
在 306-N16B LNP 中，33.6% 的肺内皮细胞被转染，1.5% 的上皮细胞和 1.9% 的巨噬细胞被转染。而 113-N16B LNP 优先将 Cre mRNA 传递给内皮细胞（占内皮细胞总数的 69.6%），但也传递给巨噬细胞 (18.9%) 和上皮细胞 (7.3%) 。这一研究有助于解决脂质纳米颗粒向肝脏以外器官（如肺和肾）的有效递送的问题。

4. 小结

脂质纳米颗粒能够将不同药物（mRNA、siRNA和小分子药物等）包封并可控地输送到体内的特定部位，这使得它们对治疗多种疾病非常有用。随着相关技术的发展相信脂质纳米颗粒会帮助更多药物实现高效递送。

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